¿La DMAE es hereditaria?
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad progresiva que afecta al centro de visión encargado de la percepción de los detalles, por lo que los pacientes pierden la capacidad de reconocer caras, leer o conducir. Constituye la primera causa de discapacidad visual en el mundo desarrollado1, afectando a casi 200 millones de personas alrededor del mundo.2
Se trata de una enfermedad multifactorial, en la que confluyen numerosos factores, tanto ambientales como genéticos.3 Así, aunque hay factores no modificables, como la edad, el sexo, la raza o ciertos genotipos, hay factores ambientales que juegan un papel importante en el desarrollo de la DMAE, como serían el tabaco, los niveles de colesterol y lípidos en sangre o la dieta.1
Predisposición genética y degeneración macular asociada a la edad
Aunque afecta tanto a hombres como mujeres, las mujeres tienen un riesgo 1,3 veces mayor de desarrollar degeneración macular. La predisposición genética de la DMAE se evidenció a través de estudios que resaltaron la variabilidad entre razas3, observándose mayor prevalencia en los europeos (12,3-30%) que entre los hispanos (10,4%), los africanos (7,5%) y los asiáticos (7,4%).1
También se evidenció a través de estudios de concordancia entre gemelos3, observándose una mayor concordancia en gemelos monocigóticos (37%) que dicigóticos (19%). De esta manera, un individuo con familiares directos (padres o hermanos) con la enfermedad tiene entre 12 y 27 veces más probabilidades de desarrollar degeneración macular.1
Se han realizado numerosos estudios para determinar las variantes génicas implicadas en el desarrollo de la DMAE. A través de estudios de GWAS (Genome-Wide Association Study), se han determinado 52 variantes pertenecientes a 34 loci que explicarían el 50% de la heredabilidad de la degeneración macular.1,3,4
¿Qué genes influyen en el riesgo de padecer DMAE?
Dentro de los loci identificados, destacan dos regiones que reúnen la mayor parte del riesgo genético para la DMAE: una en el cromosoma 1q, que contiene el gen CFH, y otra en el cromosoma 10q, que contiene otros dos genes implicados en la enfermedad, ARMS2 y HTRA1.1,3
La asociación de estas 52 variantes con la DMAE ha puesto de manifiesto la implicación de cinco vías esenciales: la respuesta a estrés oxidativo, la angiogénesis, el sistema del complemento, la remodelación de la matriz extracelular y el metabolismo de lípidos.3
El sistema del complemento
El depósito de factores del complemento y complejos inmunes en las drusas ha puesto de manifiesto la implicación del sistema inmune innato en la aparición de la degeneración macular. El factor del complemento H (CFH), cuyas variantes génicas constituyen una parte importante del riesgo de DMAE, aparece en concentraciones significativas en las drusas. Dos variantes de este gen implicadas enormemente en el riesgo genético de DMAE se encuentran 7 veces más representadas en las poblaciones europeas, lo que explicaría en parte la mayor incidencia de DMAE en estas regiones.3
Además del CFH, hay otros genes del sistema del complemento implicados en el desarrollo de degeneración macular, como serían los factores I y D del complemento (CFI y CFD), así como los componentes del complemento 3 y 9 (C3 y C9). Curiosamente, algunas variantes de estos genes, así como del componente 2 del complemento (C2) y el factor B del complemento (CFB) ejercerían un efecto protector en las poblaciones japonesas y chinas.3
Remodelación de la matriz extracelular
La patogénesis de la DMAE está también fuertemente relacionada con cambios en la estructura y la función de la matriz extracelular (MEC) de la retina. En este sentido, el desequilibrio en la remodelación de la MEC por mutaciones en las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) o en sus inhibidores (TIMP) podría contribuir al desarrollo de la enfermedad.3
En concreto, ciertas variantes de las MMP-91,3 y MMP-191 constituyen factores de riesgo para el desarrollo de DMAE, mientras que otras de la MMP-2 ejercen un efecto protector contra la misma.3 Igualmente, algunas variantes de TIMP-3, inhibidor de las metaloproteinasas, también incrementa el riesgo de degeneración macular.3
Por último, otros genes implicados en la matriz extracelular, como los colágenos 15 y 8 (COL15A1 y COL8A1) se relacionan con la progresión a fases más avanzadas de la enfermedad.1
Metabolismo de los lípidos
Los lípidos constituyen un 40% del volumen de las drusas, por lo que fallos en su eliminación pueden contribuir a la degeneración macular. Además, el HDL participa en la eliminación y transporte del exceso de colesterol hacia el hígado, así como en procesos antiinflamatorios localizados y en el transporte de luteína y zeaxantina a la retina.3
En este ámbito, un gen fuertemente asociado con el desarrollo de DMAE es el de CETP, la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, clave en el transporte del colesterol desde los tejidos periféricos al hígado. La principal variante de este gen implicada en la degeneración macular también aumenta los niveles de HDL en sangre.1,3
La apolipoproteína E, también implicada en el transporte de colesterol, juega un papel clave en el desarrollo de muchos trastornos neurodegenerativos, destacando la enfermedad de Alzheimer, al igual que en la DMAE. Así, el alelo ApoE3, tiene un efecto neutro, mientras que el ApoE4 se asocia con un efecto protector frente a la degeneración macular. El ApoE2 parece tener cierta relación con un aumento del riesgo de DMAE.3
Otras proteínas del metabolismo de los lípidos con variantes tanto protectoras como per-judiciales serían la lipasa hepática (LIPC), implicada en la regulación de los niveles plasmáti-cos de HDL, y el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1), implicado en la eliminación del exceso de colesterol tisular.3
Respuesta a estrés oxidativo y otros procesos
Varias mutaciones en el gen RAD51B se han asociado con mayor riesgo de DMAE, encontrándose concentraciones séricas de su proteína inusualmente bajas en pacientes de esta enfermedad. La familia de RAD51 está implicada en la reparación del ADN y la protección contra el daño oxidativo.3
Otro punto clave de la respuesta al daño es el factor de necrosis tumoral TNFRSF10A, implicado en la promoción de la apoptosis celular, y cuyas mutaciones se han asociado con un mayor riesgo DMAE.3
Conocer los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad permitiría hacer un diag-nóstico temprano y predecir en cierta medida la progresión de cada paciente, pudiendo empezarse antes el tratamiento. Además, determinar los genes y las rutas a las que pertenecen permitirán desarrollar terapias más eficaces para las diferentes fases de la enfermedad, incluso una medicina más personalizada en función de las variantes que presente cada paciente. Igualmente, se ha sugerido que la respuesta a los complementos alimenticios propuestos en el AREDS para retrasar el avance de la DMAE podría depender del genotipo del paciente.1
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Más información en roche.es sobre DMAE y herencia
Más información en para pacientes en Roche Pacientes sobre la influencia de la herencia en la DMAE
Referencias:
- DeAngelis MM, Owen LA, Morrison MA, et al. Genetics of age-related macular degeneration (AMD). Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R45-R50. doi:10.1093/hmg/ddx228.
- Thomas CJ, Mirza RG, Gill MK. Age-Related Macular Degeneration. Med Clin North Am. 2021;105(3):473-491. doi:10.1016/j.mcna.2021.01.003.
- Shughoury A, Sevgi DD, Ciulla TA. Molecular Genetic Mechanisms in Age-Related Macular Degeneration. Genes. 2022;13(7):1233. doi:10.3390/genes13071233.
- Waksmunski AR, Grunin M, Kinzy TG, Igo RP, Haines JL, Cooke Bailey JN. Statistical driver genes as a means to uncover missing heritability for age-related macular degeneration. BMC Medical Genomics. 2020;13(1):95. doi:10.1186/s12920-020-00747-4.