En los últimos 30 años no ha habido grandes avances en el tratamiento del carcinoma urotelial, siendo la quimioterapia el principal pilar de tratamiento.^1,4

Las combinaciones basadas en cisplatino, como tratamiento estándar en primera línea (1L), proporcionan beneficios de supervivencia global. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes no son elegibles a recibir cisplatino¹. Las alternativas de tratamiento en estos pacientes incluyen combinaciones basadas en carboplatino u otras quimioterapias, las cuales aportan un menor beneficio.¹

La llegada de la inmunoterapia revoluciona el tratamiento en cáncer urotelial.⁵

TIMELINE

1980: Quimioterapia basada en cisplatino: Estándar de tratamiento para cáncer urotelial metastásico.^6-8

2009: La EMA aprueba vinflunina en pacientes con cáncer urotelial metastásico tratados previamente con platino.⁹

2010: Quimioterapia basada en carboplatino: Estándar de tratamiento para cáncer urotelial metastásico en pacientes inelegibles a cisplatino.⁸

2017:

• La EMA aprueba nivolumab* para pacientes adultos con CU irresecable localmente avanzado o metastásico después del fracaso a un tratamiento previo basado en platino.¹⁰
• La EMA aprueba atezolizumab y pembrolizumbab en pacientes tratados previamente con platino y pacientes inelegibles a cisplatino en 1L^#11,12

2018: La EMA restringe el uso de atezolizumab y pembrolizumab* en 1L a pacientes inelegibles a cisplatino tengan alta expresión de PD-L1 (superior al 5%)¹³

2021: La EMA aprueba avelumab para el tratamiento de mantenimiento de 1L de los pacientes adultos con carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metastásico libres de progresión después de recibir quimioterapia basada en platino.¹⁴

2022:

• La EMA aprueba enfortumab-vedotina en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente una quimioterapia basada en platino y un inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 o del ligando de muerte celular programada 1.^15†
• La EMA aprueba nivolumab en monoterapia para el tratamiento adyuvante de carcinoma urotelial músculo-invasivo con expresión de PD-L1 >1% en alto riesgo de recurrencia tras resección quirúrgica del tumor, en base a los resultados del ensayo clínico Checkmate 247.¹⁶

En los últimos años, el campo de la inmunoterapia ha demostrado ser una de las áreas más prometedoras para el tratamiento del cáncer.⁴

*Nivolumab no ha sido financiado en la indicación de carcinoma urotelial. Pembrolizumab tampoco ha sido financiado en nuestro país para sus dos indicaciones.

#TECENTRIQ® está autorizado por la Comisión Europea y financiado por el SNS para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial avanzado o metastásico (CU) después de quimioterapia previa que contenga platino. No está financiado por el SNS para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial avanzado o metastásico que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino y cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 ≥ 5%.

^†Enfortumab-vedotina aún no ha recibido decisión de financiación por parte del Sistema Español de Salud.

La acción del sistema inmune sobre la aparición del cáncer se inicia con la liberación de antígenos por parte de las células tumorales, los cuales son internalizados por las células dendríticas (DC) y presentados a los linfocitos T a través de los complejos de histocompatibilidad (MHC I y II). Esto resulta en la activación de los linfocitos T, pasando a ser T efectores y comenzando su respuesta antígeno-específica frente al tumor. Finalmente, se produce la infiltración de los linfocitos T en los tejidos afectados y el reconocimiento específico de las células cancerígenas, uniéndose a estas y provocando su muerte.¹⁷

Este ciclo se conoce como el ciclo de inmunidad frente al cáncer, pero en algunos pacientes oncológicos se puede ver alterado debido a la incapacidad del sistema inmune de reconocer los antígenos o su posible patogenia. Para superar esta barrera, se han desarrollado tratamientos de inmunoterapia con el objetivo iniciar o reiniciar un ciclo autosuficiente de inmunidad en el cáncer, permitiendo su amplificación y propagación.¹⁷

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios pertenecen a esta categoría de inmunoterapias, siendo PD-L1/PD-1 una de las dianas más ampliamente estudiadas. PD-1 se expresa en la superficie de los linfocitos T, y su unión al PD-L1 de la superficie de una célula provoca el agotamiento y apoptosis del linfocito T, evitando una respuesta inmune. Algunas células tumorales son capaces de aumentar la expresión de PD-L1 en su superficie, evitando el reconocimiento específico y la acción citotóxica de las células inmunitarias.¹⁸
Para lograr la estimulación del sistema inmune en estos casos y así superar este obstáculo se han desarrollado fármacos anti-PD-L1/ anti-PD-1, basados en anticuerpos monoclonales, que se unen específicamente a estas dianas, bloqueando la unión entre el PD-1 del linfocito T y el PD-L1 de la célula tumoral. Esto permite que la célula T la reconozca y destruya, restaurando el ciclo de cáncer-inmunidad.^17,18

Además, se ha observado que pueden producirse beneficios mediante la combinación de estos tratamientos con otras terapias como las dirigidas al sistema del complemento, siendo un ejemplo la inhibición de C3a o C5a/C5aR1¹⁸. Otros fármacos de interés para su combinación con anti-PD-L1/PD-1 pueden ser los anti-CTLA4 (otro punto de control inmunitario19) y los anti-VEGF.^17,18

Atezolizumab

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 que bloquea las interacciones de este ligando con los receptores PD-1 y B7 presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la inhibición de su respuesta inmune y permitiendo la activación de la respuesta inmune anti-tumoral, sin inducir citotoxicidad celular.²⁰ Además, existe un amplio desarrollo clínico tanto en carcinoma urotelial metastásico como en estadios tempranos.^20-21

Nuevas estrategias para restaurar la inmunidad anti-tumoral

Roche lleva más de 50 años desarrollando medicamentos con el objetivo de redefinir los tratamientos oncológicos4. Actualmente estamos investigando más que nunca para proporcionar terapias innovadoras que ayuden al sistema inmunitario del propio paciente a combatir el cáncer.⁴
Mediante la aplicación de nuestra investigación fundacional en el perfil de tumores inmunes dentro del marco del ciclo inmune, estamos acelerando y ampliando los beneficios de Atezolizumab a un mayor número de pacientes⁴. Nuestro programa de desarrollo de la inmunoterapia frente al cáncer adopta un enfoque integral dirigido a lograr restaurar la inmunidad del cáncer para trasladar este beneficio a un mayor número de pacientes.⁴
La inmunoterapia ha revolucionado el manejo del cáncer en los últimos años, pero no se queda ahí, sino que va más allá. Como parte del compromiso de Roche se están investigando nuevas opciones y combinaciones de inmunoterapia para explorar nuevos abordajes en torno al ciclo inmune en función del fenotipo tumoral. Combinando el conocimiento de los fenotipos tumorales y el ciclo inmune junto con el enfoque de medicina personalizada nos estamos dirigiendo hacia una biología inmune especifica.⁴

Restaurando la inmunidad anti-tumoral mediante inmunoterapia

• Fenotipo inmuno-desértico:
  • Se caracteriza por la escasa presencia de linfocitos T, tanto en el parénquima como en el estroma tumoral. El rasgo general de este fenotipo es la presencia de un microambiente tumoral no inflamatorio con pocos o ningún linfocito T CD8, aunque puede haber células mieloides presentes. Este tipo de tumores raramente responden al tratamiento anti-PD-L1/PD-1.¹⁹
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T^17,19,22,23
    • Generación y liberación de antígenos
    • Potenciación de la presentación de antígenos y el cebado de linfocitos T
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-excluido:
  • Se aprecia una gran cantidad de células inmunes retenidas en el estroma del tumor, sin penetrar en el parénquima. Incluso, el propio estroma puede penetrar el parénquima y dar la apariencia de que las células inmunes se han infiltrado en el tumor, aún sin ser el caso.¹⁹ Tras el tratamiento con anti-PD-L1/PD-1 se observan señales de activación y proliferación, pero no de infiltración, siendo poco comunes las respuestas clínicas. Este bloqueo de la migración al parénquima tumoral es la principal barrera presente en este fenotipo, y se considera junto al fenotipo inmuno-desértico en la categoría de tumores no inflamados.¹⁹
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T
    • Reclutamiento de linfocitos T hacia el microambiente tumoral
    • Abordaje de la barrera estromal
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-inflamado:
  • Caracterizado por la presencia en el parénquima tumoral de linfocitos T expresando tanto CD4 como CD8, acompañados normalmente por células mieloides y monocitos, próximas a las células tumorales, y puede observarse la presencia de PD-L1. Hay evidencia de una respuesta inmunitaria antitumoral pre-existente bloqueada.¹⁹ Las respuestas a anti-PD-L1/PD-1 suelen darse en este fenotipo, aunque no de forma garantizada, mostrando que la infiltración en el tumor, aunque necesaria, no es definitiva para inducir una respuesta.¹⁹
  • Estrategias de tratamiento: o aumentar la destrucción de células tumorales^17,19,22,23
    • Estimulación de linfocitos T (aumento del reconocimiento de las células tumorales por parte de los linfocitos T citotóxicos)
    • Redirección e implicación de los linfocitos T

Las guías de práctica clínica EAU-ESMO 2019 y NCCN 3.2021 reconocen atezolizumab como alternativa terapéutica de 1L para el tratamiento de CU metastático en pacientes no candidatos a quimioterapia con cisplatino y con tumores PD-L1 positivos.^24,25

En la actualización del análisis de supervivencia del ensayo IMvigor211, en el que se estudió atezolizumab frente a quimioterapia como tratamiento de 2L, la mediana de supervivencia global (SG) en la población con intención a tratar (ITT) fue de 8,6 meses (IC 95%: 7,8-9,6) en el brazo de atezolizumab y de 8,0 meses (IC 95%: 7,2-8,6) en el brazo de quimioterapia con un Hazard Ratio de 0,82 (IC 95%: 0,71-0,94) y una tasa de SG a los 12 meses del 39,2%.²⁰

En el estudio IMvigor210, en el que se estudió la eficacia y seguridad de atezolizumab en una cohorte de pacientes con CU localmente avanzado o metastásico no tratados previamente (1L) considerados no aptos a quimioterapia basada en cisplatino, se alcanzó una mediana de SG de 15,9 meses (IC 95%: 10,4-NE) y una tasa de SG a los 12 meses de un 57,2%.²⁰
Atezolizumab ya tiene 2 indicaciones en CU20, pero los programas de desarrollo clínico no se detienen, con al menos 9 ensayos clínicos en marcha para esta patología.^26-34

Las diversas sociedades científicas dedicadas al manejo del carcinoma urotelial, tanto a nivel nacional como internacional, publican y actualizan periódicamente guías de manejo terapéutico de la enfermedad. Consulta las últimas versiones aquí:

España

• Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)
  • Carcinoma urotelial (2021)

Europa:

• European Association of Urology (EAU):
  • Cáncer de vejiga no músculo-invasivo (2022)
  • Cáncer de vejiga músculo-invasivo y metastásico (2022)
  • Carcinoma urotelial del tracto urinario superior (2022)
• European Society for Medical Oncology (ESMO)
  • Cáncer de vejiga (2021)

Estados Unidos:

• American Urological Association (AUA-ASCO)
  • Cáncer de vejiga no músculo-invasivo y no metastásico (2020)
  • Cáncer de vejiga no músculo-invasivo (2020)
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
  • Cáncer de vejiga (2022)

Cuando se sospecha de un cáncer de vejiga, en la práctica clínica habitual se suelen realizar varias pruebas (tras la examinación física y de la historia clínica del paciente):^35,36

• Analítica de sangre: la función renal puede estar alterada en casos de cáncer de vejiga, lo cual puede comprobarse con una prueba de creatinina. La hematuria también puede provocar anemia u otras alteraciones visibles en la analítica.
• Analítica de orina: la detección de células malignas en la orina se puede detectar mediante un estudio citológico, pero puede haber falsos negativos, por lo que se debe complementar. Otra de sus utilidades es que puede descartar infecciones urinarias que provoquen sintomatología similar.
• Ecografía abdominal y urografía: estas pruebas de imagen no invasivas permiten observar el estado de riñones, vejiga y uréteres, así como observar alguna masa sospechosa. Puede servir para confirmar o descartar una metástasis en el hígado.
• Citoscopia: es el gold standard en cuanto al diagnóstico y estadificación de un cáncer de vejiga. Consiste en introducir en la vejiga, a través de la uretra, un catéter con una cámara que permite observar su interior, detectar y retirar pólipos, o tomar biopsias para estudiar y confirmar la presencia de un tumor.
• Biopsia: el médico extrae una muestra de tejido sospechoso de la vejiga, que suele estudiar un anatomopatólogo para confirmar el diagnóstico. La toma de la muestra no suele requerir ingreso hospitalario ni anestesia general, en la mayoría de las ocasiones.

En caso de un diagnóstico confirmado de cáncer de vejiga, se pueden realizar más pruebas para comprobar si se ha producido metástasis en ciertos tejidos:^35,36

• Radiografía de tórax: permite estudiar los pulmones.
• TAC: para evaluar los tejidos circundantes a la vejiga y confirmar infiltración a los ganglios linfáticos de la pelvis.
• Resonancia magnética: amplía la información obtenida por el TAC. Puede realizarse a nivel cerebral para estudiar posible metástasis.
• Gammagrafía ósea: se lleva a cabo en caso de sospecha de metástasis ósea.

Finalmente, a los pacientes se les puede realizar una prueba de detección de la expresión de PD-L1 en células infiltrantes de tumor, conocido como prueba VENTANA PD-L1 (SP142)³⁷, con el objetivo de establecer si son candidatos a inmunoterapia.¹⁴