Hace 15 años, el tratamiento con IFN- o cirugía aislada lograba medianas de supervivencia de 5 a 7 meses de supervivencia para los pacientes con carcinoma de células renales avanzado. Actualmente, la secuenciación de nuevos fármacos es capaz de proyectar medianas de supervivencia superiores a los 30 meses, logrando una buena calidad de vida en los pacientes.⁵

El tratamiento de este tipo de cáncer se ha modificado a lo largo de los años. Los constantes avances en el tratamiento local de los tumores renales en estadio precoz, así como los avances en el conocimiento de la biología molecular del carcinoma de células renales avanzado han permitido identificar vías de señalización que juegan un papel relevante en la progresión de estos tumores.⁶

TIMELINE

• En los años 40, nace la quimioterapia. Por accidente, el gas mostaza, un arma química, afecta a soldados. Se descubre su poder de mutar células cancerígenas.^5,7
  Sin embargo, debido a que, en general, el cáncer de células renales, a diferencia de otro tipo de tumores es resistente a quimioterapia, se necesitaban otras estrategias terapéuticas.⁶
• La década de los 80, la era de los inmunomoduladores. La inmunoterapia es un tipo de terapia biológica que estimula la capacidad del sistema inmune para combatir el cáncer. Se emplean sustancias producidas por el cuerpo o fármacos elaborados en un laboratorio para estimular, dirigir o restaurar las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad. Varias estrategias, que cuentan con una eficacia clínica demostrada desde la década de los 80, se han empleado para aumentar la inmunidad antitumoral, la interleukina 2 (IL-2) e interferon (IFN α).⁶
  Un estudio aleatorizado francés comparó IL-2 sola frente a IFN-α solo frente a la combinación de ambos, la tasa de respuesta fue superior para la combinación, sin embargo, no hubo diferencias significativas en supervivencia.6
  
• 2005, Sorafenib: fue aprobado por la FDA en diciembre de 2005 y recibió la autorización de comercialización por parte de la Comisión Europea en julio de 2007. Es un fármaco que actúa inhibiendo múltiples pasos necesarios para la proliferación y el crecimiento tumoral. Sorafenib retrasa la progresión durante un largo periodo de tiempo comparado con la administración de un placebo (24 semanas frente a 12 semanas). Sorafenib consigue también una ralentización del crecimiento tumoral.⁶
• 2006, Sunitinib: fue aprobado en enero de 2006 por la FDA para el tratamiento de cáncer renal. En España está disponible desde 2007. Los estudios que avalan su eficacia mostraron un retraso notable en la progresión de la enfermedad, y una mejora en la calidad de vida. Además, un estudio más recientemente publicado muestra un beneficio significativo en la supervivencia global y, por primera vez, la expectativa de vida en pacientes con cáncer renal metastásico se prolonga a los dos años.⁶
• 2007, Temsirolimus: aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales el 30 de mayo del 2007 y autorización por parte de la EMA en noviembre del 2007. Pertenece al grupo de los inhibidores de mTOR. Ha demostrado aumentar la supervivencia global y retrasar la progresión comparado con el IFN, por ello se aprobó su uso como tratamiento de primera línea en pacientes de mal pronóstico.⁶
• 2007, Bevacizumab: es un fármaco que pertenece al grupo de los anticuerpos monoclonales con efecto antiangiogénico. Diversos estudios han mostrado que es un fármaco que retrasa la progresión del cáncer.²
• 2009, Everolimus: es un fármaco inmunopresor aprobado para la prevención del rechazo de órganos sólidos tras un trasplante. Tiene también capacidad para inhibir la vía mTOR. Ha mostrado ser efectivo frente al cáncer en pacientes tratados previamente con antiangiogénicos retrasando la progresión de la enfermedad.⁶
• 2010, Pazopanib: su mecanismo de acción es similar al Sunitinib. Inicialmente en un estudio comparado con placebo mostro un mayor tiempo de progresión en aquellos que recibieron el fármaco. En 2012 un estudio comparativo con Sunitinib en pacientes con cáncer renal avanzado, mostro que Pazopanib no es inferior en supervivencia sin progresión y consigue una tasa de respuesta y supervivencia global al tratamiento de referencia.⁶
• Julio de 2011, Ipilimumab: inhibidor del CTLA-4, receptor implicado en la respuesta del sistema inmunitario, que al unirse el ligando provoca la inhibición de la respuesta inmunitaria. Cuando se bloquea, conseguimos una respuesta mantenida contra las células tumorales. En combinación con otros fármacos como Ipilimimab y Nivolumab, han demostrado una reducción del riesgo de muerte, alcanzado una supervivencia de 30 meses en el 60% del grupo de pacientes con mejor calidad de vida y menos toxicidad.⁶
• 2012, Axitinib: inhibe selectivamente proteínas que pueden influir em el crecimiento tumoral, la angiogénesis vascular y la progresión del cáncer.⁶
• Septiembre de 2016, Cabozantinib: tratamiento inhibidor de tirosinquinasas (MET, VEGFR, AXL) que ha demostrado beneficios en la reducción del riesgo de progresión o muerte frente a Everolimus en un 42%. Sin embargo, presenta una mayor incidencia de toxicidad importante.⁶

Lo más habitual es que los pacientes con carcinoma renal avanzado reciban una secuencia de tratamiento que logren mejorar su calidad de vida y prolongar al máximo la supervivencia.

La acción del sistema inmune sobre la aparición del cáncer se inicia con la liberación de antígenos por parte de las células tumorales, los cuales son internalizados por las células dendríticas (DC) y presentados a los linfocitos T a través de los complejos de histocompatibilidad (MHC I y II). Esto resulta en la activación de las células T, pasando a ser T efectoras y comenzando su respuesta antígeno-específica frente al tumor. Finalmente, se produce la infiltración de los linfocitos T en los tejidos afectados y el reconocimiento específico de las células cancerígenas, uniéndose a estas y provocando su muerte.⁸

Este ciclo se conoce como el ciclo de cáncer-inmunidad, pero en algunos pacientes oncológicos se puede ver alterado debido a la incapacidad del sistema inmune de reconocer los antígenos o su posible patogenia. Para superar esta barrera, se han desarrollado tratamientos de inmunoterapia con el objetivo iniciar o reiniciar un ciclo autosuficiente de inmunidad en el cáncer, permitiendo su amplificación y propagación.⁸

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios pertenecen a esta categoría de inmunoterapias, siendo PD-L1/PD-1 una de las dianas más ampliamente estudiadas. PD-1 se expresa en la superficie de los linfocitos T, y su unión al PD-L1 de la superficie de una célula provoca el agotamiento y apoptosis del linfocito T, evitando una respuesta inmune. Algunas células tumorales son capaces de aumentar la expresión de PD-L1 en su superficie, evitando el reconocimiento específico y la acción citotóxica de las células inmunitarias.⁹

Para lograr la estimulación del sistema inmune en estos casos y así superar este obstáculo se han desarrollado fármacos anti-PD-L1/ anti-PD-1, basados en anticuerpos monoclonales, que se unen específicamente a estas dianas, bloqueando la unión entre el PD-1 del linfocito T y el PD-L1 de la célula tumoral. Esto permite que la célula T la reconozca y destruya, restaurando el ciclo de cáncer-inmunidad.^8,9

Además, se ha observado que pueden producirse beneficios mediante la combinación de estos tratamientos con otras terapias como las dirigidas al sistema del complemento, siendo un ejemplo la inhibición de C3a o C5a/C5aR1PIO. Otros fármacos de interés para su combinación con anti-PD-L1/PD-1 pueden ser los anti-CTLA4 (otro punto de control inmunitario19) y los anti-VEGF.^8,9

Atezolizumab

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 que bloquea las interacciones de este ligando con los receptores PD-1 y B7 presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la inhibición de su respuesta inmune y permitiendo la activación de la respuesta inmune anti-tumoral, sin inducir citotoxicidad celular.20 Además, existe un amplio desarrollo clínico tanto en carcinoma urotelial metastásico como en estadios tempranos.^11,12

Nuevas estrategias para restaurar la inmunidad anti-tumoral

Roche lleva más de 50 años desarrollando medicamentos con el objetivo de redefinir los tratamientos oncológicos13. Actualmente estamos investigando más que nunca para proporcionar terapias innovadoras que ayuden al sistema inmunitario del propio paciente a combatir el cáncer.¹³
Mediante la aplicación de nuestra investigación fundacional en el perfil de tumores inmunes dentro del marco del ciclo inmune, estamos acelerando y ampliando los beneficios de Atezolizumab a un mayor número de pacientes.¹³ Nuestro programa de desarrollo de la inmunoterapia frente al cáncer adopta un enfoque integral dirigido a lograr restaurar la inmunidad del cáncer para trasladar este beneficio a un mayor número de pacientes.¹³
La inmunoterapia ha revolucionado el manejo del cáncer en los últimos años, pero no se queda ahí, sino que va más allá. Como parte del compromiso de Roche se están investigando nuevas opciones y combinaciones de inmunoterapia para explorar nuevos abordajes en torno al ciclo inmune en función del fenotipo tumoral. Combinando el conocimiento de los fenotipos tumorales y el ciclo inmune junto con el enfoque de medicina personalizada nos estamos dirigiendo hacia una biología inmune especifica.¹³

Restaurando la inmunidad anti-tumoral mediante inmunoterapia

• Fenotipo inmuno-desértico:
  • Se observa una escasez de linfocitos T tanto en el parénquima como en el estroma del tumor (excepto algunas células mieloides), que lo caracteriza como un microambiente no inflamatorio con apenas células CD8. Este fenotipo no suele responder clínicamente al tratamiento con anti-PD-L1/PD-1.¹⁰
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T^8,10,14,15
    • Generación y liberación de antígenos
    • Potenciación de la presentación de antígenos y el cebado de linfocitos T
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-excluido:
  • Se aprecia una gran cantidad de células inmunes retenidas en el estroma del tumor, sin penetrar en el parénquima. Incluso, el propio estroma puede penetrar el parénquima y dar la apariencia de que las células inmunes se han infiltrado en el tumor, aún sin ser el caso.10 Tras el tratamiento con anti-PD-L1/PD-1 se observan señales de activación y proliferación, pero no de infiltración, siendo poco comunes las respuestas clínicas. Este bloqueo de la migración al parénquima tumoral es la principal barrera presente en este fenotipo, y se considera junto al fenotipo inmuno-desértico en la categoría de tumores no inflamados.¹⁰
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T^8,10,14,15
    • Reclutamiento de linfocitos T hacia el microambiente tumoral
    • Abordaje de la barrera estromal
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-inflamado:
  • Caracterizado por la presencia en el parénquima tumoral de linfocitos T expresando tanto CD4 como CD8, acompañados normalmente por células mieloides y monocitos, próximas a las células tumorales, y puede observarse la presencia de PD-L1. Hay evidencia de una respuesta inmunitaria antitumoral pre-existente.10 Las respuestas a anti-PD-L1/PD-1 suelen darse en este fenotipo, aunque no de forma garantizada, mostrando que la infiltración en el tumor, aunque necesaria, no es definitiva para inducir una respuesta.¹⁰
  • Estrategias de tratamiento: o aumentar la destrucción de células tumorales^8,10,14,15
    • Estimulación de linfocitos T (aumento del reconocimiento de las células tumorales por parte de los linfocitos T citotóxicos)
    • Redirección e implicación de los linfocitos T

Como parte del compromiso de Roche de continuar la investigación con Atezolizumab, se llevaron a cabo varios ensayos clínicos para evaluar su eficacia en el cáncer de riñón.

El estudio IMmotion150 fue un ensayo clínico aleatorizado de fase II que evaluó la eficacia de atezolizumab, en monoterapia o en combinación con bevacizumab (anti-VEGF) frente a sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales naïves a tratamiento. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 11,7 meses (IC 95%: 8,4-17,3) con atezolizumab + bevacizumab frente a 8,4 meses (IC 95%: 7,0-14,0) con sunitinib (HR 1,00; IC 95%: 0,69-1,45), y de 6,1 meses (IC 95%: 5,4-13,6) con atezolizumab en monoterapia (HR 1,19; IC 95%: 0,82-1,71 frente a sunitinib). En la población PD-L1+ (≥1%) la mediana de la SLP fue de 14,7 meses (IC 95%: 8,2-25,1) con atezolizumab + bevacizumab, frente a 7,8 meses (IC 95%: 3,8-10,8) con sunitinib (HR 0,64; IC del 95%: 0,38-1,08) y 5,5 meses (IC 95%: 3,0-13,9) con atezolizumab en monoterapia (HR 1,03; IC 95%: 0,63-1,67 frente a sunitinib).¹⁶

En el estudio aleatorizado y abierto IMmotion151 de fase III evaluó la eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con bevacizumab en 1L frente a sunitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico. En cuanto a los objetivos primarios, la mediana de SLP en la población PD-L1+, fue de 11,2 meses en el grupo de atezolizumab + bevacizumab frente a 7,7 meses en el grupo de sunitinib (HR 0,74; IC 95%: 0,57-0,96]; p=0,0217). Por otro lado, en la población con intención a tratar (ITT), la mediana de supervivencia global (SG)tuvo un HR de 0,93 (0,76-1,14) y los resultados no cruzaron el límite de significación en el análisis preeliminar.¹⁷

El estudio IMmotion010, aleatorizado y doble ciego, tuvo como objetivo principal evaluar la eficacia de atezolizumab adyuvante frente a placebo en retrasar la recurrencia en aquellos pacientes de carcinoma de células renales con alto riesgo de recurrencia tras la resección quirúrgica. La mediana de la supervivencia libre de enfermedad evaluada por el investigador fue de 57,2 meses (IC 95%: 44,6 a no estimable) con atezolizumab frente a 49,5 meses (47,4 a no estimable) con placebo (HR 0,93; IC 95%: 0,75-1,15; p=0,50).¹⁸

Las principales sociedades científicas especializadas en el cáncer renal, tanto nacionales como internacionales, elaboran y actualizando periódicamente guías de manejo clínico de la enfermedad. Aquí puedes consultar las últimas versiones publicadas:

España

• Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en colaboración con el Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG)
  • Cáncer renal (2019)

Europa:

• European Association of Urology (EAU)
  • Carcinoma de células renales (2022)
• European Society for Medical Oncology (ESMO)
  • Carcinoma de células renales (2019)

Estados Unidos:

• American Urological Association (AUA-ASCO)
  • Masa renal y cáncer renal localizado (2021)
• American Society of Clinical Oncology (ASCO)
  • Carcinoma de células renales claras metastásico (2022)
  • Pequeñas masas renales (2017)
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
  • Cáncer de riñón (2022)

Para diagnosticar del cáncer renal se realizan distintas pruebas y exploraciones:¹⁹

• Exploración física y antecedentes médicos. Se explora el estado general del cuerpo y se pregunta al paciente por sus hábitos, antecedentes de enfermedades (incluyendo los familiares) y tratamientos recibidos.
• Analítica de sangre: la detección de niveles inusuales de ciertas proteínas u otras sustancias puede indicar una afección en el órgano de origen. En el caso del cáncer renal, se utilizar para medir los niveles de hormonas hepáticas y evaluar una posible diseminación al hígado, entre otros.
• Analítica de orina: evalúa su color, el contenido en azúcar o proteínas, y la presencia o ausencia de sangre y/o bacterias.
• Ecografía abdominal: útil para detectar masas renales y distinguirlas entre naturaleza quística (con líquido en el interior) o sólidas.
• TAC con contraste: suele ser el procedimiento de elección. Una máquina toma fotos desde ángulos diferentes, y un ordenador conectado a una máquina de rayos X procesa y transduce la señal.
• RNM: se basa en el campo magnético generado por potentes imanes.

• Arteriografía renal: en desuso, puede ser útil para analizar la vascularización del tumor antes del propio pesaje
• Pielografía intravenosa (PIV): a través de un contraste intravenoso, se toman una serie de radiografías en riñones, uréteres y vejiga, para analizar la posible extensión del cáncer a estas pares del cuerpo.
• Evaluación de enfermedad extraabdominal: para descartar la extensión del tumor a zonas alejadas del cuerpo, se suele realizar una radiografía simple de tórax, un estudio de TAC tóraco-abdominal y una Gammargafía ósea.
• Biopsia o punción con aguja fina (PAAF): se extraen células y/o tejidos, que serán analizados al microscopio y ayudarán a determinar un diagnóstico positivo o negativo. Para llevarla a cabo el HCP inserta una aguja fina en el tumor, y se toma una muestra biológica.
• PET-TAC: la combinación simultánea de ambas pruebas puede permitir una localización más precisa del tumor, aunque no se utiliza en todos los casos.