Etiopatogenia:

Las causas y mecanismos de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una acumulación de la proteína beta-amiloide (Aβ) en forma de placas extraneuronales, y por la formación de unos ovillos neurofibrilares intraneuronales causados por la agregación de la proteína Tau en su forma patológica¹. 

La proteína Aβ 1-42, que es la más proclive a la agregación y la forma más neurotóxica de Aβ², forma las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer y procede de la metabolización de la proteína precursora del amiloide (APP)³. La APP es una proteína de membrana que, al ser metabolizada por la beta y gamma secretasa, da lugar a un fragmento insoluble que no puede ser eliminado de forma normal debido a un exceso de producción y se agrega formando estas placas extraneuronales³. El complejo gamma secretasa está muy relacionado con las proteínas presenilina 1 y presenilina 2 (mutaciones en estos dos genes desembocan en una enfermedad de Alzheimer de early-onset de origen genético⁴). También se pueden formar estas placas debido a una disminución de la capacidad de eliminación del Aβ, aunque su producción no haya aumentado, al verse reducida su eliminación, se produce una acumulación del Aβ que se agrega formando las placas⁵. 

Por otro lado, otra característica de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de la proteína Tau en su forma patológica en forma de ovillos neurofibrilares intracelulares⁶. La proteína Tau tiene un papel estabilizador en los neurofilamentos que sostienen al axón neuronal². En situación patológica esta proteína sufre un cambio conformacional tras ser fosforilada, lo que provoca su disociación de los neurofilamentos y la posterior desestabilización del axón pudiendo llevar a la muerte neuronal^2,7. La proteína Tau patológica es capaz de transportarse a otra neurona sana a través del espacio sináptico y provocar que la Tau normal en la neurona sana pase a la forma fosforilada patológica^8,9. Esta transmisión de Tau sigue un patrón espacio-temporal característico conocido como estadios de Braak, y está muy relacionada con la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad, como la pérdida de la memoria episódica y el deterioro cognitivo^10,11.

Sintomatología

El síntoma principal de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro en distintos dominios cognitivos como son memoria, orientación, comprensión, cálculo, capacidad de aprendizaje, lenguaje y juicio. Estos síntomas suelen ir acompañados de un deterioro en el control emocional, comportamiento social y motivación¹². Existen unos síntomas específicos a cada tipo de enfermedad de Alzheimer¹³.

Tipos de enfermedad de Alzheimer

Conocemos principalmente dos tipos de Alzheimer, el Alzheimer de aparición esporádica, sin una causa bien definida actualmente, y un tipo de Alzheimer genético producido por diversas mutaciones en varios genes, conocido como Alzheimer hereditario¹³. Las mutaciones más importantes aparecen en tres genes: APP, PSEN1, PSEN2¹⁴. Estos genes presentan una herencia de tipo autosómica dominante, por lo que un progenitor afectado por una mutación en un alelo de uno de estos genes, transmitirá la enfermedad al 50% de su descendencia¹⁵. 

Este Alzheimer hereditario se caracteriza por una serie de síntomas propios que no aparecen en los otros tipos de Alzheimer esporádico¹³. Entre ellos encontramos dificultades en la marcha, convulsiones, mioclonos, afasias y otras afectaciones del lenguaje, etc, además de los síntomas comunes en todas las formas de EA¹⁶. 

El Alzheimer hereditario representa un pequeño porcentaje de la enfermedad, tan solo el 1-2% del total frente al 98-99% restante que corresponde al esporádico¹⁷, pero supone una fuente de conocimiento muy importante de la enfermedad al poder predecir quién la desarrollará mediante tests genéticos de las familias afectadas por las mutaciones y así poder realizar un seguimiento a los portadores de las mutaciones desde años antes de la aparición de los primeros síntomas. Gracias a ello, sabemos que la acumulación en placas del Aβ comienza incluso 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas de deterioro cognitivo, y la presencia de Tau patológico unos 10 años antes⁴, lo que ha ayudado a un mayor y mejor conocimiento de la enfermedad.

Etiología: 

El origen de la Enfermedad de Alzheimer 

Los genes

Un pequeño porcentaje de la enfermedad está causado por mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2. El gen APOE está también muy relacionado con el riesgo de padecer la enfermedad. Este gen tiene tres alelos: APOE-ɛ2, APOE-ɛ3 y APOE-ɛ4. El alelo APOE-ɛ3 es el más abundante en la población y se ha asociado con un riesgo normal para enfermedad de Alzheimer, mientras que el alelo APOE-ɛ4 se asociado un incremento del riesgo, sobre todo si este alelo se encuentra de forma homocigótica ɛ4/ɛ4 en el individuo. Por otro lado, el alelo APOE-ɛ2 se describe como un factor de protección para la enfermedad de Alzheimer¹⁸. 

El sexo 

Otro factor de riesgo para sufrir enfermedad de Alzheimer es el sexo, ya que la incidencia de la enfermedad en mujeres puede llegar a ser hasta el doble que en hombres. Anteriormente se creía que esto estaba relacionado con la mayor esperanza de vida de las mujeres, pero se ha comprobado que este mayor riesgo está presente en todos los grupos de edad, por lo que la explicación podría deberse a cuestiones hormonales y de estilo de vida¹⁹. 

Estilo de vida

Se ha observado que modificar ciertos factores de nuestra vida puede reducir el riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en el futuro en hasta un 60%²⁰. Dentro de los factores que suponen un mayor riesgo encontramos las enfermedades cardiovasculares, fumar, la obesidad, la ingesta de alcohol, hipertensión, diabetes tipo II, dislipemia, o una lesión craneal traumática. Por otro lado, se han definido una serie de factores protectores como son el nivel de educación, la actividad física, la dieta mediterránea, y la implicación social¹⁹.

Epidemiología

La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en la actualidad es de aproximadamente 42,3 millones de personas en todo el mundo. Representa entre el 60 y el 80% de todos los casos de demencia. Menos del 1% de las personas por debajo de los 50 años presenta una enfermedad de Alzheimer u otro tipo de demencia, aumentando al 5% en personas mayores de 65 años. Podríamos decir que la prevalencia se duplica cada 5 años a partir de los 65. Así, se calcula que el 22% entre 85 y 89 años tiene demencia, y aumenta al 35% entre 89 y 99 años²¹. El coste económico que representa la demencia para la sociedad es muy elevado; según una estimación de Alzheimer’s International, en 2010 el coste global de la enfermedad ascendía a 604.000 millones de dólares, y en 2015, a 818.000 millones, lo que representa un incremento en cinco años del 35%²².

Historia:

El descubrimiento de la enfermedad de Alzheimer

En 1901, Auguste Deter, una mujer de 51 años edad fue ingresada en un centro psiquiátrico alemán presentando importantes pérdidas de memoria y alucinaciones. Allí, el Dr. Alois Alzheimer tras examinarla, describió por primera vez “eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde” (un desorden peculiar en la corteza cerebral).
La demencia de Auguste progresó rápidamente hasta que, en 1906, tan solo 5 años después, falleció con 56 años. Las muestras de tejido cerebral de esta paciente se perdieron con el paso de los años hasta que a finales de los años 90 fueron redescubiertas y estudiadas. Se comprobó la presencia de grandes placas de amiloide así como de ovillos neurofibrilares, confirmándose de esta forma la enfermedad de Alzheimer (EA). Al ser una paciente menor de 65 años y viendo la agresividad de la histopatología, se realizó un análisis genético en el que se descubrió que presentaba una mutación en el gen PSEN1, permitiendo encontrar la causa del desorden de Auguste cien años después²³.