En los años 50 se evalúa la eficacia de diferentes agentes radioactivos (como el radón o el isótopo del oro 198Au), que muestra ser limitada. Más adelante, sobre los años 70, la comunidad científica se centra en la búsqueda de otros agentes quimioterapéuticos, la cual no resulta fructífera.⁴

Aun así, en 1976 sí surge una aportación relevante, la validación de la escala de puntuación de Gleason, que evalúa el estado de la enfermedad. Fue modificada en 2014 por la International Society of Urological Pathology, siendo hoy en día la escala de referencia parar evaluar la probabilidad de avance y diseminación.^4,5

Hoy en día, en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, se puede recomendar evitar el inicio de un tratamiento (evitando posibles efectos secundarios como la disfunción eréctil o la incontinencia urinaria), y en cambio poner en práctica o una vigilancia activa o una espera vigilante. La diferencia entre ambas radica en que la vigilancia activa requiere de repetir con cierta frecuencia pruebas como medir la PSA o rebiopsiar la próstata, mientras que en la espera vigilante únicamente se vigilan síntomas de progresión local o metástasis, sin requerir esta batería de pruebas. Además, la espera vigilante se recomienda para pacientes con una esperanza de vida <10 años, en función de sus comorbilidades o edad.⁶

Por otro lado, en los pacientes en los que sí se prevé que el tratamiento aporte un mayor beneficio que riesgo, existen varios tipos de terapias, que dependen también de si el tumor muestra resistencia a la castración, o si se ha extendido a otras partes del cuerpo (como los huesos).⁷

En casos de enfermedad localizada se suele aplicar una terapia también local. La cirugía suele ser el tratamiento de elección, en sus diferentes variantes (prostatectomía radical, prostatectomía laparoscópica o resección de la próstata transuretral), así como ciertas radioterapias (de rayo externo, braquiterapia…).⁷

Por otro lado, existen también una gran variedad de tratamientos sistémicos. Uno de éstos es la terapia de deprivación androgénica (ADT), que incluye acercamientos como la orquiectomía (ya en desuso), los agonistas/ antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), inhibidores del receptor androgénico (apalutamida) o de la síntesis androgénica (acetato de abiraterona), o la terapia hormonal intermitente. Otros acercamientos desarrollados en los últimos 20 años son la quimioterapia (docetaxel, cabazitacxel), la radioterapia (Radio-223), la inmunoterapia (sipuleucel-T*) o terapias dirigidas (olaparib, rucaparib).⁷

TIMELINE

1987: Stamey et al. describe el antígeno prostático específico (PSA) como biomarcador específico para el adenocarcinoma de próstata.⁴

2004: Se aprueba el uso de docetaxel en combinación con prednisona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), siendo el primer agente quimioterapéutico autorizado para esta indicación.⁶

2009: Se autoriza el uso subcutáneo de degarelix, un antagonista de la LHRH, en cáncer de próstata, el primer fármaco de terapia hormonal en ser aprobado para esta indicación.

2011: Se aprueba cabazitaxel para su uso en pacientes con CPRCm tras tratamiento previo con docetaxel.

2013: Se autoriza el uso del Radio-223 para el CPRC con metástasis en los huesos, siendo el primero en esta categoría.^†

2020: Olaparib, un inhibidor específico de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), es autorizado para el tratamiento del CPRCm con mutaciones en BRCA1/2 (germinales o somáticas) que han progresado tras una terapia previa que incluía un agente hormonal, tras la consecución del estudio PROfound.⁸

*Sipuleucel-T ya no está comercializado en la Unión Europea tras una solicitud de retirada del titular de la autorización de comercialización.⁹
†En 2018 el uso del Radio-223 se restringe a aquellos pacientes con CPRCm que no hayan respondido a dos tratamientos previos o que no puedan recibir otro tratamiento (se desaconseja combinarlo con otros medicamentos como el acetato de abiraterona, corticoesteroides como prednisona, u otros tratamientos sistémicos.¹⁰

La acción del sistema inmune sobre la aparición del cáncer se inicia con la liberación de antígenos por parte de las células tumorales, los cuales son internalizados por las células dendríticas (DC) y presentados a los linfocitos T a través de los complejos de histocompatibilidad (MHC I y II). Esto resulta en la activación de las células T, pasando a ser T efectoras y comenzando su respuesta antígeno-específica frente al tumor. Finalmente, se produce la infiltración de los linfocitos T en los tejidos afectados y el reconocimiento específico de las células cancerígenas, uniéndose a estas y provocando su muerte.¹¹

Este ciclo se conoce como el ciclo de cáncer-inmunidad, pero en algunos pacientes oncológicos se puede ver alterado debido a la incapacidad del sistema inmune de reconocer los antígenos o su posible patogenia. Para superar esta barrera, se han desarrollado tratamientos de inmunoterapia con el objetivo iniciar o reiniciar un ciclo autosuficiente de inmunidad en el cáncer, permitiendo su amplificación y propagación.¹¹

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios pertenecen a esta categoría de inmunoterapias, siendo PD-L1/PD-1 una de las dianas más ampliamente estudiadas. PD-1 se expresa en la superficie de los linfocitos T, y su unión al PD-L1 de la superficie de una célula provoca el agotamiento y apoptosis del linfocito T, evitando una respuesta inmune. Algunas células tumorales son capaces de aumentar la expresión de PD-L1 en su superficie, evitando el reconocimiento específico y la acción citotóxica de las células inmunitarias.¹²

Para lograr la estimulación del sistema inmune en estos casos y así superar este obstáculo se han desarrollado fármacos anti-PD-L1/ anti-PD-1, basados en anticuerpos monoclonales, que se unen específicamente a estas dianas, bloqueando la unión entre el PD-1 del linfocito T y el PD-L1 de la célula tumoral. Esto permite que la célula T la reconozca y destruya, restaurando el ciclo de cáncer-inmunidad.^11,12

Además, se ha observado que pueden producirse beneficios mediante la combinación de estos tratamientos con otras terapias como las dirigidas al sistema del complemento, siendo un ejemplo la inhibición de C3a o C5a/C5aR112. Otros fármacos de interés para su combinación con anti-PD-L1/PD-1 pueden ser los anti-CTLA4 (otro punto de control inmunitario19) y los anti-VEGF.^11,12

Atezolizumab

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 que bloquea las interacciones de este ligando con los receptores PD-1 y B7 presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la inhibición de su respuesta inmune y permitiendo la activación de la respuesta inmune anti-tumoral, sin inducir citotoxicidad celular.14 Además, existe un amplio desarrollo clínico tanto en carcinoma urotelial metastásico como en estadios tempranos.^14,15

Nuevas estrategias para restaurar la inmunidad anti-tumoral

Roche lleva más de 50 años desarrollando medicamentos con el objetivo de redefinir los tratamientos oncológicos16. Actualmente estamos investigando más que nunca para proporcionar terapias innovadoras que ayuden al sistema inmunitario del propio paciente a combatir el cáncer.¹⁶

Mediante la aplicación de nuestra investigación fundacional en el perfil de tumores inmunes dentro del marco del ciclo inmune, estamos acelerando y ampliando los beneficios de Atezolizumab a un mayor número de pacientes16. Nuestro programa de desarrollo de la inmunoterapia frente al cáncer adopta un enfoque integral dirigido a lograr restaurar la inmunidad del cáncer para trasladar este beneficio a un mayor número de pacientes.¹⁶

La inmunoterapia ha revolucionado el manejo del cáncer en los últimos años, pero no se queda ahí, sino que va más allá. Como parte del compromiso de Roche se están investigando nuevas opciones y combinaciones de inmunoterapia para explorar nuevos abordajes en torno al ciclo inmune en función del fenotipo tumoral. Combinando el conocimiento de los fenotipos tumorales y el ciclo inmune junto con el enfoque de medicina personalizada nos estamos dirigiendo hacia una biología inmune especifica.¹⁶

Restaurando la inmunidad anti-tumoral mediante inmunoterapia

• Fenotipo inmuno-desértico:
  • Se observa una escasez de linfocitos T tanto en el parénquima como en el estroma del tumor (excepto algunas células mieloides), que lo caracteriza como un microambiente no inflamatorio con apenas células CD8. Este fenotipo no suele responder clínicamente al tratamiento con anti-PD-L1/PD-1.¹³
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T^11,13,17,18
    • Generación y liberación de antígenos
    • Potenciación de la presentación de antígenos y el cebado de linfocitos T
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-excluido:
  • Se aprecia una gran cantidad de células inmunes retenidas en el estroma del tumor, sin penetrar en el parénquima. Incluso, el propio estroma puede penetrar el parénquima y dar la apariencia de que las células inmunes se han infiltrado en el tumor, aún sin ser el caso.13 Tras el tratamiento con anti-PD-L1/PD-1 se observan señales de activación y proliferación, pero no de infiltración, siendo poco comunes las respuestas clínicas. Este bloqueo de la migración al parénquima tumoral es la principal barrera presente en este fenotipo, y se considera junto al fenotipo inmuno-desértico en la categoría de tumores no inflamados.¹³
  • Estrategias de tratamiento: aumentar la generación de linfocitos T^11,13,17,18
    • Reclutamiento de linfocitos T hacia el microambiente tumoral
    • Abordaje de la barrera estromal
    • Redirección e implicación de los linfocitos T
• Fenotipo inmuno-inflamado:
  • Caracterizado por la presencia en el parénquima tumoral de linfocitos T expresando tanto CD4 como CD8, acompañados normalmente por células mieloides y monocitos, próximas a las células tumorales, y puede observarse la presencia de PD-L1. Hay evidencia de una respuesta inmunitaria antitumoral pre-existente.13 Las respuestas a anti-PD-L1/PD-1 suelen darse en este fenotipo, aunque no de forma garantizada, mostrando que la infiltración en el tumor, aunque necesaria, no es definitiva para inducir una respuesta.¹³
  • Estrategias de tratamiento: o aumentar la destrucción de células tumorales^11,13,17,18
    • Estimulación de linfocitos T (aumento del reconocimiento de las células tumorales por parte de los linfocitos T citotóxicos)
    • Redirección e implicación de los linfocitos T

Como parte del compromiso de Roche de continuar la investigación oncológica y ofrecer a los pacientes los fármacos más innovadores, se ha llevado a cabo un ensayo clínico en cáncer de próstata, el IMbassador250.¹⁹

Este estudio fase III aleatorizado, doble ciego, abierto y multicéntrico examinó la eficacia y la seguridad de atezolizumab y enzalutamida frente a enzalutamida en monoterapia en hombres con CPRCm tratados previamente con abiraterona. La supervivencia global (SG) fue de 15,2 meses (IC 95%: 14,0,-17,0) en el brazo de atezolizumab + enzalutamida y de 16,6 meses (IC 95%: 14,7-18,4) en el brazo de enzalutamida. No se observó una diferencia significativa en la SG entre ambos brazos de estudio en la población ITT (HR 1,12; IC 95%: 0,91-1,37). El perfil de seguridad de la combinación fue consistente con el de atezolizumab y enzalutamida en monoterapia. El estudio se interrumpió dado que la probabilidad de que la combinación de atezolizumab y enzalutamida demostraran una SG superior a enzalutamida en monoterapia era estadísticamente baja.¹⁹

Las principales sociedades científicas especializadas en el cáncer de próstata, tanto a nivel nacional como internacional, elaboran y actualizan periódicamente guías de manejo clínico de la enfermedad. Aquí puedes consultar las últimas versiones publicadas:

España

• Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en colaboración con el Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG)
  • Cáncer de próstata avanzado (2020)

Europa:

• European Association of Urology (EAU):
  
  • Cáncer de próstata (2022)
• European Society for Medical Oncology (ESMO)
  • Cáncer de próstata (2020)

Estados Unidos:

• American Urological Association (AUA-ASCO)
  • Detección temprana del cáncer de próstata (2018)
  • Cáncer de próstata clínicamente localizado (2022)
  • Cáncer de próstata avanzado (2020)
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
  • Cáncer de próstata (2022)

No existen métodos de cribado del cáncer de próstata, ya que a día de hoy no hay una evidencia sólida de que disminuya la mortalidad cáncer-específica. Igualmente, hasta el 40% de los hombres mayores de 60 años presentan focos tumorales en la próstata, y a pesar de que la gran mayoría no fallecerán por el tumor, es importante mantener un control y un seguimiento del estado de la próstata.²⁰

Para ello, se realizan diversos exámenes:^20,21

• Tacto rectal: el especialista introduce un dedo en el recto del paciente y, a través de la palpación de la pared rectal, puede tratar de buscar nódulos, cambios en la superficie de la próstata o irregularidades en sus bordes.
  Es un método eficaz, rápido e indoloro de detectar anomalías.
  

• Determinación de los niveles de PSA en sangre: el PSA es liberado por la próstata, y sus niveles pueden verse elevados en hombres con cáncer de próstata. La medición de este biomarcador es útil, aunque unos niveles elevados pueden deberse a otros motivos, como una infección o una hiperplasia benigna, por lo que se recomienda precaución con su interpretación.
  Es recomendable en hombres de más de 50 años, o de más de 45 en caso de poseer antecedentes familiares/ portar genes de riesgo, o de los hombres afroamericanos.
  

• Biopsia prostática guiada por ecografía transrectal: es la prueba determinante para confirmar el diagnóstico del cáncer de próstata. El procedimiento consiste en la inserción rectal de una sonda que examina la próstata ecográficamente y vuelca la imagen en el ordenador. A la sonda se le añade un dispositivo que introduce una aguja larga y fina para realizar la punción, siendo analizadas las muestras a posteriori por un anatomopatólogo.
  Es rápida (apenas unos minutos), y puede producir algo de presión en la zona rectal, soliendo ser bien tolerada por los pacientes y permitiéndoles realizar vida normal tras someterse a la misma.
  

• RNM pélvica multiparamétrica: se utiliza un campo magnético y ondas de radio que se transducen en imágenes, pudiendo localizase las lesiones con más precisión, valorar la estadificación o monitorizar a los pacientes tras el tratamiento. Puede utilizarse el contraste gadolinio para tener más precisión.