Tradicionalmente, el tratamiento del cáncer se ha establecido en función de la localización e histología del tumor. No obstante, la identificación de alteraciones genómicas raras en diferentes subpoblaciones de tumores ha permitido el desarrollo de terapias tumor agnósticas, dirigidas a estas alteraciones moleculares, independientemente de la localización y la histología del tumor.¹

Los ensayos controlados aleatorizados se consideran la evaluación más apropiada de los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, esto puede no ser viable en un entorno tumor agnóstico.²

Hay una serie de desafíos asociados a los ensayos clínicos para evaluar tratamientos para tumores raros o alteraciones genómicas raras, como tratamientos tumor agnósticos, que incluyen:²

Los ensayos basket permiten que pacientes con diferentes tipos de cáncer participen en el mismo ensayo, por lo que son particularmente útiles en el estudio de cánceres raros o que presentan alteraciones moleculares de baja frecuencia, donde resulta complicado reclutar suficientes pacientes.^1-3

Además, al estudiar un fármaco en distintos tipos histológicos, se puede lograr una comprensión adicional del mecanismo de sensibilidad y resistencia, así como identificar el incremento de pacientes con particularidades genéticas.⁴ Este enfoque permite la evaluación de terapias tumor agnósticas novedosas y la transición hacia la medicina de precisión en oncología.1-3

El desarrollo de terapias tumor agnósticas está cobrando cada vez mayor relevancia, junto al desarrollo de los ensayos clínicos basket.

En esta línea, la ESMO ha desarrollado la escala ESCAT. Esta escala define criterios clínicos basados en la evidencia para priorizar las alteraciones genómicas como marcadores, y seleccionar pacientes para las terapias dirigidas. Dentro del primer nivel de evidencia en la Escala ESCAT (I), se considera que los tratamientos dirigidos a una alteración molecular concreta, los cuales han demostrado su beneficio clínico en estudios tipo basket, deben considerarse el estándar de tratamiento para dicha mutación en la práctica clínica habitual (Nivel de evidencia I-C).⁵

Nivel de evidencia en escala ESCAT

I: El fármaco se asocia con mejores resultados clínicos en el ensayo clínico.

Nivel de evidencia requerido

I-A: ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra una mejora clínica significativa en alguna variable de supervivencia.

I-B: ensayo clínico prospectivo y no-aleatorizado de un fármaco dirigido a un tipo de tumor que muestra un beneficio clínicamente significativo, definido por ESMO.

I-C: ensayo clínico de un fármaco en distintos tipos de tumores o estudios basket que muestra un beneficio clínico, el cual es similar en los diferentes tipos de tumores.

Valor clínico
 

El fármaco administrado a pacientes con la alteración molecular específica ha conducido a un mejor resultado clínico con ensayos clínicos prospectivos.

Implicaciones clínicas

El acceso al fármaco debe considerase parte del tratamiento estándar.

  Ventajas

• Los ensayos basket son de especial utilidad en patologías raras, donde el reclutamiento de los pacientes es más complicado. En estos casos, se pueden determinar respuestas con un número pequeño de pacientes. 
• Con frecuencia se usan diseños de una etapa o de dos etapas, y tras valorarse eficacia y toxicidad en un número pequeño de pacientes (primera etapa), se puede pasar a una expansión de forma posterior (segunda etapa), creando resultados rápidos con los cuales podría llegarse a la autorización del fármaco. 
• Los brazos se pueden agregar o eliminar del protocolo maestro para adaptarse mejor a la investigación, según los tratamientos demuestren más o menos eficacia de la esperada.
• Proporcionan acceso a terapias experimentales a pacientes con una amplia gama de tumores, posiblemente incluyendo aquellos tipos tumorales para los que no ha habido ni hay ensayos clínicos en marcha.
• Permiten el tratamiento y el estudio de tipos de cáncer raros.
• Al estudiar distintos tipos histológicos, puede proporcionar una comprensión adicional del mecanismo de sensibilidad y resistencia del fármaco.
• Si el tratamiento a estudiar ya está aprobado para otra patología, permiten observar rápidamente si la eficacia se traslada a otras indicaciones.

  Desventajas

• En algunos casos, se asume que el perfil molecular del tumor es suficiente para reemplazar el tipo histológico y, por contra, se ha encontrado que el tipo de tumor histológico predice la respuesta al tratamiento más intensamente que los biomarcadores o mutaciones que comprenden las cohortes estudiadas.
• Se necesita más investigación para determinar si los tratamientos pueden basarse solo en la genética, o si el órgano de origen también condiciona la efectividad el tratamiento.
• La ausencia de un brazo comparativo, no permite distinguir entre predictivo y pronóstico.
• La evaluación estadística de los ensayos basket es difícil de llevar a cabo, pues a menudo hay pocos pacientes reclutados en cada una de las cohortes.

* La cohorte de ALK se ha discontinuado.

Los ensayos umbrella son un protocolo maestro para el cual la elegibilidad de los pacientes se define por la presencia de un tipo tumoral. En ellos se evalúan distintas cohortes o sub-estudios de biomarcadores particulares o alteraciones moleculares que reciben un tratamiento específico compatible (o tratamientos asignados al azar).¹

A continuación, se exponen las principales ventajas y desventajas de los ensayos basket:⁶

  Ventajas

• Minimización de fallos de screening.
• Plataforma estandarizada de cribado molecular.
• El diseño flexible puede agregar o descartar fácilmente los brazos.
• Conclusiones específicas por tipo de tumor.

  Desventajas

• Un ensayo con múltiples biomarcadores es más complejo que con un único biomarcador.
• La individualización del tratamiento asociado a biomarcadores en cada brazo, con un fármaco o combinación de fármacos, hace que el número de productos en investigación aumente, complicando la hoja de información a los pacientes y la operativa del ensayo.
• Subclasificación tumores raros no viable.
• Requiere elevado número de pacientes incluidos.

Abreviaturas

ALK: Anaplastic lymphoma kinase; bTMB: blood-based tumour mutational burden; RET: rearranged during transfection kinase.

Los ensayos platform son aquellos con un único protocolo maestro en los cuales se evalúan múltiples tratamientos de forma simultánea. Cuentan con un diseño adaptativo que ofrece una mayor flexibilidad a la hora de abandonar tratamientos, declarar uno o más tratamientos como superiores, o añadir nuevos tratamientos durante el curso del ensayo.¹ 

Un ejemplo de ensayo platform es el ensayo Tapistry, un estudio de fase II, global, multicéntrico, abierto, de múltiples cohortes en pacientes con tumores sólidos no resecables, localmente avanzados o metastásicos que albergan alteraciones genómicas oncogénicas específicas, o que tienen un nivel alto de carga mutacional según lo identificado por un ensayo NGS. 

En el ensayo Tapistry, los pacientes se distribuyeron en ocho cohortes según las alteraciones moleculares, y los tratamientos se mantienen hasta progresión de la enfermedad, pérdida de beneficio clínico, toxicidad inaceptable, decisión del paciente o médico, o muerte.