Mecanismos de acción de los fármacos inhibidores de TRK

1. Amatu A, et al. ESMO Open. 2016;1(2):e000023; 2. Yang L, et al. Am J Hum Genet. 2016;98(5):843-856; 3. Stransky N, et al. Nat Commun. 2014;5:4846; 4. Vaishnavi A, et al. Cancer Discov. 2015;5:25-34; 5. Knezevich SR, et al. Cancer Res. 1998;58:5046-48; 6. Vaishnavi A, et al. Nat Med. 2013;19:1469–72; 7. Wu G, et al. Nat Genet. 2014;46:444-50; 8. Wu G, et al. Mod Pathol. 2016;29:359-69; 9. Prasad ML, et al. Cancer. 2016;22:1097-107; 10. Haller F, et al. J Pathol. 2016;238:700-10; 11. Astsaturov IA, et al. J Clin Onc. 2016;34:11504; 12. Khotskaya YB, et al. Pharmacology & Therapeutics. 2017;173:58–66; 13. Lange AM, et al. Cancers (Basel). 2018;10(4); 14. De Braud FG, et al. Oral abstract session. Abstract #2502. Presented at ASCO Annual Meeting 2014; 15. Ardini E, et al. Mol Cancer Ther. 2016;15:628-39; 16. Menichincheri M, et al. J Med Chem. 2016;59:3392-408; 17. Li G, et al. EORTC-NCI-AACR 2015; 69(1):S2-S177; 18. Wei G. et al. EORTC-NCI-AACR. 2016;Poster #78.

Entrectinib (Rozlytrek^®) es un inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por los genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de IC50 de 0,1-2 nM. El principal metabolito activo de entrectinib, M5, mostró una potencia y actividad similares in vitro contra TRK, ROS1 y ALK.¹ 

Entrectinib ha sido diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica y permanecer dentro del Sistema Nervioso Central.^2,3 

Entrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores, con tumores sólidos expresando una fusión del gen receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK):¹

• quienes tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y 
• que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK 
• quienes no tienen opciones terapéuticas satisfactorias (ver sección 4.4 y 5.1 de la ficha técnica).

Este tratamiento también está indicado para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1. 

La aprobación de entrectinib en pacientes adultos con tumores sólidos con fusiones de genes de NTRK y pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico ROS1+ se basó en resultados de tres ensayos clínicos: ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2.⁴ 

La aprobación de entrectinib en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusiones de genes de NTRK se basó en los resultados del ensayo STARTRK-NG.⁴

Larotrectinib (Vitrakvi^®) es un inhibidor selectivo del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), competitivo con el trifosfato de adenosina (ATP), que fue diseñado para inhibir la actividad sobre las quinasas de las células sanas.¹

La diana de larotrectinib es la familia de proteínas TRK, entre las que se encuentran TRKA, TRKB y TRKC, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente. En un amplio panel de ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió a TRKA, TRKB y TRKC con unos valores de CI50 comprendidos entre 5-11 nM. La única actividad quinasa adicional tuvo lugar en concentraciones 100 veces más altas.¹

En los modelos tumorales in vitro e in vivo, larotrectinib demostró actividad antitumoral en células con activación constitucional de las proteínas TRK resultantes de fusiones de genes, deleción de un dominio regulador proteico o en células con sobreexpresión de proteínas TRK.¹

Larotrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase [NTRK]):1

• con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y 
• con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.

La eficacia y seguridad de larotrectinib se han obtenido a partir de tres ensayos clínicos: un ensayo fase I en adultos, SCOUT, un estudio fase I/II en población pediátrica, y NAVIGATE, un estudio fase II con diseño basket que incluye a población adolescente y adulta.¹ 

Los tres ensayos se encontraban en curso en el momento de la aprobación.¹ 

Pralsetinib es una molécula en investigación de nueva generación inhibidora de RET. Ha sido específicamente diseñada para dirigirse, selectivamente y con gran potencia, contra las alteraciones oncogénicas de RET, incluyendo las fusiones de RET más prevalentes (p.e. KIF5B-RET y CCDC6-RET) y las mutaciones activadoras de RET (C634W, M918T y V804L/M). Los estudios preliminares en modelos de cáncer de RET+ de tiroides, colon y pulmón, tanto in vitro como in vivo, han demostrado un incremento en la potencia y selectividad frente a inhibidores multikinasa.¹

Las alteraciones oncogénicas de RET se han encontrado en múltiples tipos de tumores como cáncer de pulmón no microcítico, tumores medulares y papilares de tiroides, así como en otros tipos de tumores sólidos. El estudio pivotal fase 1/2 ARROW (NCT0307385)2 está evaluando la eficacia clínica de pralsetinib en tumores sólidos con alteraciones RET+.^3,4,5

Selpercatinib es una molécula inhibitoria altamente selectiva de las quinasas RET. Los experimentos en modelos experimentales han mostrado que tiene una potencia nanomolar contra diversas alteraciones de RET, incluyendo fusiones, mutaciones puntuales activantes y mutaciones predictivas de resistencia adquirida. La eficacia clínica de selpercatinib se está evaluando en el ensayo clínico fase 1/2 LIBRETTO-001 (NCT03157128)1 con pacientes que presentan tumores sólidos con una alteración activante de RET.²